Phim dựa theo điển tích về chuyện chàng Trương Ba nho nhã trong xác anh Hàng Thịt. Trong Hồn Trương Ba, Da Hàng Thịt "phiên bản 2006", Trương Ba (Johnny Trí Nguyễn) lịch lãm, phong lưu, nổi tiếng trong các vũ trường, được quý cô, quý bà và cả giới đồng tính mê mệt; còn Sang Hàng Thịt (Phước Sang) là người chí thú làm ăn với lò mổ gia truyền.